与脑血管疾病有关的几种基因多态性

张艳玲 邵淑琴 李露斯 陈康宁

作者单位：400038 重庆，第三军医大学西南医院神经内科

摘要 脑血管病是遗传因素和环境因素共同作用引起的一种疾病，虽然吸烟、饮酒等外界因素可使发病率增高，但终需通过遗传因素起作用。目前已经发现多种与脑血管病发病有关的基因，但是这些基因在发病中的地位及病理生理机制与相关基因之间的关系仍不十分清楚。文章根据近年有关文献总结了10余种与脑血管病发病有关的基因。

关键词 脑血管病；流行病学；基因；多态性

脑血管疾病是遗传因素和环境因素共同引起的一种疾病，其发病机制复杂。目前已知的发病危险因素有高血压、糖尿病、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、肥胖、吸烟、饮酒、心脏疾病和高龄等。这些因素导致脑血管病的具体机制到目前仍无完整的理论。研究认为，吸烟、饮酒等外界因素虽然可使发病率增高，但最终仍需通过遗传因素起作用。所以，脑血管病发病的基因基础已经成为研究脑血管病发病机制的新方向。脑血管病属于多基因遗传病，目前已经发现多种与脑血管疾病有关的基因，现总结如下。

1 基因组多态性

1.1 血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性

ACE基因位于人第17号染色体长臂的第2区第3带(17q2.3)，含25个内含子和26个外显子，在16内含子有一长度为287 bp的插入/缺失(I/D)多态性。使用聚合酶链反应(PCR)或聚合酶链反应－限制性内切酶片段长度多态性技术(PCR-RFLP)，可以检测出这种多态性。扩增490 bp和190 bp两种长度的片段，仅有490 bp带型的为纯合子插入型(I/I)，仅有190 bp带型的为纯合子缺失型(D/D)，490 bp和190 bp两种条带都有的为杂合子插入/缺失型(I/D)[1]。部分病例对照研究发现，D等位基因的频率与脑血管病发病呈正相关[1]，也有研究认为I等位基因与发病有关[2]。

ACE基因多态性如何参与脑血管病发病的机制目前并不清楚。与之相关的研究认为，ACE基因多态性与高血压、A型性格、睡眠呼吸暂停、胰岛素抵抗、内皮功能、糖尿病的微血管病变有关。生化研究发现，ACE基因多态性与ACE mRNA量的改变、ACE活性和浓度改变、血管紧张素Ⅱ(A2)浓度改变有关。

1.2 血管紧张素原基因(AGT)的M235T基因多态性

人类AGT基因位于第1号染色体长臂的第4区第2~3带(1 q4.2-4.3)，编码区由5个外显子和4个内含子构成，当位于第2外显子的第704处核苷酸胸腺嘧啶(T)被胞嘧啶©替代，则导致第235位氨基酸由蛋氨酸(M)突变为苏氨酸(T)。根据这种等位基因的不同，分为235 TT、235 MT、235 MM 3种基因型。研究发现，T等位基因和脑血管病的发病呈明显的正相关[3]。

1.3 载脂蛋白基因多态性

1.3.1 载脂蛋白E(apo E)基因型[4，5]

研究发现，apo E有6种基因型[3]，即ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4和ε4/ε4。Ε2等位基因可能与出血性脑血管病有关，而ε4等位基因为缺血性脑血管病的重要遗传标志，可以影响脂类代谢，并与痴呆有关。

1.3.2 载脂蛋白A(apo A)基因型[6]

apo A基因分离出13种apo A表型，等位基因LpB、LpS1和LpS2可能是易发缺血性脑血管病的基因标志。

1.3.3 载脂蛋白B(apo B)基因型[6]

apo B基因3'端小卫星区(MSR)的DNA多态性研究提示，脑血管病组等位基因分布频率均以MSR 37和MSR 39最高，且急性缺血性脑血管病组的大拷贝等位基因(MSRB)分布频率增高。

1.3.4 脂蛋白脂酶基因(LPL)多态性[7]

LPL位于第8号染色体短臂P22区(8p22)，约30 kb，含10个外显子和9个内含子。转录后的脂蛋白脂酶是一种糖蛋白，主要作用部位在血管腔内表面，催化水解循环的乳糜微粒和极低密度脂蛋白中的三酰甘油。应用PCR方法发现，H+等位基因在其他因素的参与下与血浆高三酰甘油水平有关，从而认为LPL基因多态性与脑血管病发病有关。

1.4 纤维蛋白原基因多态性

1.4.1 β-纤维蛋白原基因多态性

根据人类β-纤维蛋白原基因启动子区-455A/G多态性，分为3种基因型：H1H1、H1H2、H2H2。应用PCR-RFLP(HaeⅢ)方法[8]发现，H1H1基因型人群血浆纤维蛋白原水平明显较H1H2和H2H2型低，H2等位基因是缺血性脑血管病的高危因素。

1.4.2 α-纤维蛋白原基因多态性[9]

研究发现，α-纤维蛋白原T312A多态性，与心房颤动导致的脑栓塞致死率相关。等位基因A可能增加动脉内栓子的形成，其机制和因子相关的交联作用有关，揭示其可能是心房颤动伴发栓子形成的重要危险因素。

1.5 同型半胱氨酸相关基因[10]

同型半胱氨酸(Hcy)代谢相关酶，N5，M0-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因、胱硫醚缩合酶(CBS)基因、CBS基因T833C位的碱基突变，引起高Hcy血症[11]。高Hcy诱导基因HCY-2可能是一种新的凋亡基因，它编码142个氨基酸。高Hcy血症可能通过HCY-2基因诱发心血管病和出生时心血管畸形[12]。

1.6 肾素基因多态性[13]

高血压是脑血管病的独立危险因素。采用改进的PCR法对自发性高血压大鼠(SHR)、肾性高血压大鼠与相应的对照大鼠(WKY、Wistar)以及SD大鼠肾素基因第一内含子中可变串联重复序列(VNTR)的研究发现，正常WKY、Wistar和SD大鼠的两个等位基因上的VNTR可呈现不同长度，形成杂合状态，其基因型有2.0 kb/2.0 kb、2.0 kb/1.8 kb和1.8 kb/1.8 kb等3种。肾性高血压大鼠VNTR的基因型与正常无异，而SHR两个等位基因上的VNTR均出现显著缺失，拷贝数比正常状态减少了50%，其基因型为1.0 kb/1.0 kb。这提示遗传性高血压与肾素基因第一内含子中的VNTR有关。

1.7 其他

α-内收蛋白Gly 460 Trp多态性、凝固/纤维蛋白分解基因(PAI-I)、人类白细胞抗原(HLA)基因都与脑血管病有一定关系。

采用微量细胞毒技术和高压电泳后免疫固定方法检测缺血性脑血管病家系和正常家系各成员的HLA-A、B、C、Bf、C4A、C4B抗原，通过家系分析和对比发现，患者组HLA-Ⅰ单体型A24-C10-B48频率及HLA-A11、B48、C7、C10基因频率高，HLA-B35、C8基因频率低[14]。

2 其他基因研究

上述研究倾向于某一种基因的多态性研究，但是多基因遗传病不是简单几种基因便可以解释的问题。魏英杰等[15]应用随机引物扩增多态性分析技术研究了SHR和易卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)，发现仅存在于SHRSP中的基因片段G38021，认为这是脑血管病相关的连锁标记，但是其性质及在脑血管病发病中的机制尚不明确。Minomia等[16]应用大鼠F2代分析与脑血管病相关的基因发现，多种基因与之有关。Ikeda等[17]在第4号染色体上发现D4 Mit19、D4 Mgh7、和D4 Mgh8与脑血管病
发病有关。

虽然有关脑血管病发病的基因研究已取得了丰富的成果，但是离揭示病因和发病机制还有很大的距离。要进一步研究基因功能，攻克脑血管病这一难题，仍有待努力。