前言
幽门螺杆菌感染与多种不同的临床症状相关，这些临床症状涵盖了从简单的无明显症状胃炎到更严重的情况，如胃溃疡和胃部肿瘤形成。具体症状取决于幽门螺杆菌诱导的胃炎的严重性和分布情况：胃窦区的胃炎与酸的过度分泌和十二指肠溃疡的高风险相关，相反，分泌胃酸的胃体区胃炎则导致胃酸过少，渐进性胃萎缩，并增加胃癌风险。幽门螺杆菌与这些多种不同症状的关联形成了一个很有趣的科学问题，对这个问题的阐释不仅将解释溃疡和胃癌如何发展，也将成为大多数人类疾病中基因与环境相互关系的一个范例。炎症前期细胞因子白细胞介素 -1 
是一个表征宿主与环境相互作用的许多病理生理事件的关键调节因子。在这篇论文中我们将讨论白细胞介素 -1 在幽门螺杆菌相关疾病中的作用。
在幽门螺杆菌感染中的关键病理生理事件以炎症反应开始。细菌及其产物引发炎症进程，主要的调节因子即为细胞因子。细胞因子，包括白细胞介素，是调节免疫活性细胞与造血细胞、以及免疫系统和神经内分泌系统的可溶性肽分子。细胞因子由大量活性细胞产生，通过与靶细胞上的特异受体的结合以实现其生物学效应。白细胞介素 -1 是由许多细胞产生的原型多效性细胞因子，能对几乎所有细胞类型实现其生物学效应。白细胞介素 -1 是一类全能的炎症前期细胞因子，参与宿主对多种抗原的反应。
促使白细胞介素 -1 产生的刺激物
几乎所有的微生物产物以及多种非微生物试剂均可促进白细胞介素 -1 的转录和合成。某些令人感兴趣的白细胞介素 -1 的非微生物刺激因子包括高渗透压性血清状态、 缺血 -再灌注 、热损伤、 C 活性蛋白、尿酸盐结晶、二氧化硅 / 石棉、烟草抗原、纤维蛋白的降解产物、凝血酶、氧化的低密度脂蛋白和血小板激活因子。在刺激因子的作用下，白细胞介素 -1 的 mRNA 水平在 15 分钟内迅速增高，然后在四小时后开始下降。尽管大量的白细胞介素 -1 mRNA 可能产生，但是白细胞介素 -1 的转录与翻译过程却并不相关。尤其是白细胞介素 -1 mRNA 在暴露于细菌内毒素时可以获得高稳定性，进一步解释了为何低浓度的脂多糖可以诱导大量的白细胞介素 -1 。这个观察结果可能有助于理解幽门螺杆菌诱导胃炎的情况，尽管脂多糖浓度相对较低，幽门螺杆菌感染还是能够引发一系列以白细胞介素 -1 为中心的细胞因子的级联反应。幽门螺杆菌感染导致白细胞介素 -1 , 白细胞介素 -6, 以及与严重的黏膜炎症有关的白细胞介素 -2 受体局部增加。接着，白细胞介素 -1 诱导白细胞介素－ 8 的强表达，这种关系可解释在幽门螺杆菌感染期间嗜中性粒细胞在胃黏膜里的明显增多、汇集和激活。
白细胞介素 -1 的生物学效应
广义的说，白细胞介素 -1 的生物学活性以增强宿主对大量的内源及外源刺激的炎症反应为目的。其生物学效应的广谱性主要源于白细胞介素 -1 具有的，通过启动许多其它基因的转录或者稳定其 mRNA 来诱导这些基因表达的能力。这其中重要的基因是炎症前期细胞因子基因，诸如肿瘤坏死因子 
，白细胞介素 -2, 白细胞介素 -6, 白细胞介素 -12 ，干扰素 、 、及 
, 粒细胞集落刺激因子，巨细胞集落刺激因子，炎症前期调节因子（如环氧酶 2 ），一氧化氮的可诱导形式， 2 型磷脂酶 A 2 ，内皮缩血管肽 1 ，肝炎急性期反应物（如 C 活性蛋白），补体 C2 、 C3 ， B 因子，生长因子（如肝细胞生长因子和胰岛素样生长因子）。白细胞介素 -1 亦可诱导 ICAM-1 、 VCAM-1 和 ELAM 等黏附分子以及 c-myc , c-jun 和 c-fos 等癌基因的基因表达。如被全身注射，白细胞介素 -1 可诱导产生发烧，增加循环中的一氧化氮浓度，产生嗜中性状态，增加血小板，增加肝脏合成急性期反应物。如局部注射，则可导致软骨损伤和骨骼钙释放，亦可增加花生四烯酸、前列腺素类化合物、 廿碳烷酸 的释放，亦可导致对成纤维细胞、平滑肌细胞及肾小球膜细胞增殖的增强。这些作用被认为可以促进炎症进程引起的损伤之后的康复过程。
白细胞介素 -1 对胃上皮细胞的作用
白细胞介素 -1 调节几种类型胃上皮细胞的生物学功能。这些细胞包括那些产生调节胃酸分泌激素的细胞以及分泌胃酸的胃壁细胞。文献已报导白细胞介素 -1 可促进胃泌素从培养的大鼠胃窦 G 细胞的释放。 Prinz 等人的实验表明白细胞介素 -1 能增强休眠大鼠基底肠嗜铬细胞培养物中组胺的释放，而这些细胞与细胞因子预培养 20 分钟，则可显著抑制由胃泌素引发的组胺分泌。 Mahr 等人的研究进一步表明大鼠的肠嗜铬细胞与白细胞介素 -1 共培养 24 小时，可使这些细胞的凋亡速度加倍，而这种作用已经证明是由可诱导的一氧化氮合成酶以及一氧化氮的形成所部分介导的。这种由白细胞介素 -1 完成的对 G 细胞和肠嗜铬细胞的生理功能的调节解释了在幽门螺杆菌诱导胃炎中所观察到的高胃泌素血以及低胃黏膜组胺浓度的现象。白细胞介素 -1 同时也对胃壁细胞有很深刻的作用。 Beales 和 Calam 的研究表明白细胞介素 -1 和 肿瘤坏死因子 - 通过多种途径抑制培养的兔胃壁细胞的酸分泌。这种抑制出现在后受体水平，且与百日咳毒素和酪氨酸激酶的依赖途径和非依赖途径有关。
白细胞介素 -1 是体内胃酸的强抑制子
Saperas 及其同事的研究表明，白细胞介素 -1 的腔内（ intracisternal ）注射主要作用是诱导胃酸分泌的长期抑制，此作用需要前列素途径的完整性，特别是前列素 E2 。这些数据提示可能存在一种免疫系统与胃肠系统之间的相互作用。他们的研究显示，白细胞介素 -1 在幽门结扎的大鼠的视前区中部、下丘脑前部和室旁核等部位能抑制酸分泌，由此，白细胞介素 -1 起作用的的主要位置得到进一步确定。在另一篇文章中， Saperas and Tache 表明白细胞介素 -1 在中枢神经系统中的活动是通过与特异白细胞介素 -1 受体的相互作用来介导，且对细胞因子具有选择性。白细胞介素 -1 的抗分泌作用可在五肽促胃酸激素刺激条件下在基底部（ basal ）观察到，且不受外周生长激素抑制素释放的影响。之后 Robert 等的工作表明白细胞介素 -1 是已知的最有效的胃细胞保护、抗溃疡、抗分泌因子和胃排空抑制子。 Wolfe and Nompleggi 估计在摩尔水平，白细胞介素 -1 比前列素和质子泵奥美拉唑强 100 倍，比甲腈咪胺的抑制酸分泌效果强 6000 倍。
尽管白细胞介素 -1 有炎症前期（ proinflammatory ）和酸抑制的作用，白细胞介素 -1 仍被认为可减轻由各种有害刺激物，包括乙醇、非固醇类抗炎症因子，半胱胺及水浸压力造成的胃损伤。这突出显示了这种关键的细胞因子在宿主对微生物病源防御、启动治疗进程以恢复胃黏膜完整性方面作用的多样性。
白细胞介素 -1 作用于胃上皮细胞上的白细胞介素-1受体
Roberts 及其同事在其本人及他人工作的基础上提出白细胞介素 -1 主要通过刺激胃前列素合成来起作用。他们提出胃具有白细胞介素 -1 受体，这些受体可能定位于胃壁细胞、前列腺素产生细胞、平滑肌细胞（负责胃排空）及至今未知的与胃细胞保护相关的细胞。本领域内的一个关键进展是在胃上皮细胞，包括胃壁细胞和肠嗜铬细胞上证明白细胞介素 -1 1 型受体存在。 Schepp 及其同事推断大鼠胃壁细胞表达可介导抑制 H + 生成的白细胞介素 -1 受体，并且进一步推断白细胞介素 -1 的抗分泌作用可能促使继发于急性幽门螺杆菌感染或在基底胃黏膜的幽门螺杆菌的慢性集落化过程中的胃酸过少。这项工作清楚的表明，诸如白细胞介素 -1 之类的炎症前期（ proinflammatory ）细胞因子直接影响胃部的生理事件，并使人认识到了在系统经受幽门螺杆菌等细菌的考验时可能激活的、潜在病理生理机制。
幽门螺杆菌感染与胃酸分泌之间的双向交互作用
大量证据表明，在决定幽门螺杆菌感染的分布的自然进程方面，酸分泌能力是至关重要的。幽门螺杆菌感染起初发生于具高 pH值的胃部分，如胃窦。胃壁细胞产生的高酸可能保护了胃体的黏膜以避免最初的集落化。胃窦胃炎与胃泌素的表达上调，胃酸刺激激素、生长激素抑制素的表达下调以及广泛的抑制性胃肠激素有关，其净效果是增加酸分泌的趋势。胃酸反应方面产生改变的结果相当依赖于胃黏膜和胃壁细胞团的状态和健康，在低分泌能力的宿主中，微生物能聚集产生比在高量的酸存在条件下更大的病灶（niche）。在包括胃体黏膜等的大的病灶（niche）的微生物聚集导致胃酸分泌的进一步抑制和加速胃萎缩发展成更具侵犯性的胃炎。一旦胃萎缩发展，胃酸分泌不仅通过由炎症调节子（如白细胞介素-1 和肿瘤坏死因子- ）产生的功能抑制而被减弱，而且也可由更永久性的、更难逆转的形态学改变而被减弱。这种情况与存在幽门螺杆菌慢性感染的胃癌患者的不同表型很有关联。胃酸分泌对幽门螺杆菌集落化以及胃炎分布的影响最显著的是那些通过药物学方法来控制胃酸分泌的研究对象。因此长期使用质子泵抑制剂的幽门螺杆菌感染者会经历胃炎模式从胃窦到胃体占支配地位的改变，他们产生胃萎缩，即胃癌的前期损伤的风险也更高。这个研究结果对于研究那些也能抑制胃酸分泌的潜在的内源物质，如白细胞介素-1 和 肿瘤坏死因子- 提供了线索。正如随后将要讨论的，这两种细胞因子是主要的可增加胃癌风险的宿主遗传因素的候选者。
与那些有胃癌风险的研究对象相反，目前已知那些发生十二指肠溃疡的研究对象有大块胃壁细胞团，这些细胞团相对缺乏由幽门螺杆菌所诱导的炎症活性。这种伴随高胃酸输出的、由胃窦主导的胃炎模式体现了十二指肠溃疡的体质特征。高胃酸输出与十二指肠的胃组织转化（ duodenal gastric metaplasia (DGM) ）进程有关，这种转化是一种避免对胃酸高于正常水平持久输送到十二指肠的保护机制。十二指肠内胃上皮组织转化（ DGM ）的出现，是胃窦幽门螺杆菌感染向新的病灶处蔓延导致的。伴随着炎症前期（ proinflammatory ）细胞因子如白细胞介素 -1 和肿瘤坏死因子 - 的产生，随后的胃炎大大削弱了黏膜的抗性。在大量胃酸存在以及十二指肠黏膜碳酸氢盐产生减少的情况下，溃疡发生了。
白细胞介素 -1 、幽门螺杆菌感染以及胃酸分泌的抑制
由上所述，我们清楚的知道，白细胞介素 -1 的生物学作用使之成为可证明的在胃肠消化道中最重要的细胞因子。其炎症前期（proinflammatory）的特性使之抵御病源入侵，其抗分泌和细胞保护效应对黏膜完整性被破坏后的修复过程有助，其酸抑制效应则对幽门螺杆菌感染的自然进程有着深刻的作用。关于白细胞介素-1 在介导幽门螺杆菌诱导的胃酸分泌不足中的作用的一个最直接的证据来自本期Takashima的一篇优秀的论文。他们利用蒙古沙鼠作为幽门螺杆菌感染的模式动物，实验表明，幽门螺杆菌的口部接种导致增强的胃部炎症和增高的胃泌素水平，而胃酸的输出则在接种6－12周后明显下降。这种酸分泌的减少是伴随着白细胞介素-1 mRNA水平在胃黏膜升高的。随后在注射重组人白细胞介素-1受体拮抗剂之后，血清胃泌素和胃酸输出均回复至对照组水平。白细胞介素-1受体拮抗剂是自然产生的白细胞介素-1 和白细胞介素-1 拮抗剂，起减弱其炎症前期（proinflammatory）效应的作用。它与白细胞介素-1 和白细胞介素-1 等同类受体竞争，但它对受体位置的占据并不导致信号转导。作者推断由幽门螺杆菌感染诱导的白细胞介素-1 是胃酸抑制反应的介导物。Takashima等人的研究中另一个非常有趣的观察结果是发现蒙古沙鼠具有较低的基底胃酸输出（只有大鼠的1/15）。这个特征，假设是由遗传因素决定的话，可以解释为什么蒙古沙鼠在幽门螺杆菌感染而慢性集落化时却不产生十二指肠溃疡。相反，沙鼠却被发现产生胃体萎缩、肠组织转化（DGM），特别易于发生胃癌。这也是在人类具有高风险胃癌的研究对象中所见到的确切表型。
白细胞介素 -1 在消化器官溃疡疾病中的作用
白细胞介素 -1 也与消化器官溃疡疾病的发病机制有关。在本期期刊中，Watanabe及其同事试图探究白细胞介素-1 的作用和胃溃疡复发中的胃酸分泌。他们使用已建立的大鼠模型，该模型由黏膜下层注射20%乙酸来诱导胃窦溃疡，溃疡会在腹膜腔注射白细胞介素-1 后复发。他们发现，注射白细胞介素-1 24小时后，伤疤组织中黏附分子的表达增加，白细胞介素-1 和肿瘤坏死因子- 的浓度升高。在用白细胞介素-1 处理过的11只大鼠中的9只溃疡复发，而9只同时亦接受奥美拉唑的大鼠中则无一复发。盐酸终止奥美拉唑的抑制效应，但仅仅酸本身并不影响黏附分子的表达或者细胞因子的浓度，亦不导致溃疡复发。这项杰出工作的关键结论是对溃疡复发来说，炎症前期（proinflammatory）细胞因子和胃酸均是至关重要的。虽然他们的模式动物与幽门螺杆菌感染无关，但是由此假定在人类模型中白细胞介素-1 产生的刺激因素源于感染是合理的。尽管Watanabe等的工作集中于胃溃疡复发，这仍旧提示我们胃酸以及白细胞介素-1 （以及其相关炎症）在消化道溃疡中的具有普遍的核心作用。在此项工作以及许多他人工作的基础上，我们现在对为何如果有足够的胃酸分泌的抑制，溃疡即可治愈（尽管有幽门螺杆菌感染的持续存在），以及为何如果这种对胃酸的抑制减轻，溃疡即会如此轻易的复发有了更好的理解。同样的，这也解释了为何溃疡在幽门螺杆菌感染不存在时不通常发生，除非有其它黏膜损伤，如非固醇类抗炎症治疗等诱因。最后，也更容易理解为何消除幽门螺杆菌感染导致溃疡的永久性治愈，因为细菌的消除导致炎症前期（proinflammatory）细胞因子如白细胞介素-1 等的表达下调，同时导致胃酸分泌过多的激素异常的反转。
白细胞介素 -1基因簇的遗传多态性增加了胃癌及其前体的风险度
幽门螺杆菌研究的关键问题是其感染怎样能与诸多不同的临床症状，如胃癌和十二指肠疾病有关联。大量研究致力于细菌致病力因子在这些疾病的发病机制中的作用，虽然这些因子毫无疑问有助于加深组织损害的程度，但他们并不能区分这两种关键的临床症状。这促使我们将注意力集中到对可能与这一进程相关的宿主遗传因素的研究。对合适的候选基因的研究不得不从胃生理学以及幽门螺杆菌感染对其破坏的更深刻的理解开始。这使我们立刻清楚的意识到白细胞介素 -1 基因是在幽门螺杆菌相关疾病的背景下的首要候选基因。它由感染表达上调，完全在炎症前期（proinflammatory）起作用，同时亦是已知的最强有力的胃酸抑制子。幸运的是，这个基因也有许多功能相关的多态性，这些多态性与白细胞介素-1 的产量高低相关联，这对利用设置对照病例来进行关联研究提供了舞台。我们首先研究了在白人胃癌亲属人群中这些高水平白细胞介素-1 的基因型（ 白细胞介素-1B、白细胞介素-1RN 基因上的两种多态性）与胃酸过少和胃萎缩之间的关联关系。据知，这些亲属发生同种癌的风险增加，也更易于出现癌症前期异常，但是这只在存在幽门螺杆菌感染的情况下。我们发现高水平白细胞介素-1 的遗传标记显著增加了这些癌症前期疾病的风险。在这两种基因型均被包含在内的逻辑回归模型中，对于 白细胞介素-1B-511/-31T+ 和 白细胞介素-1RN * 2/ * 2 ，按照估计年龄调整后的比值比分别为7.5% (95% 置信区间1.8-31) 和2.1% (95%置信区间0.7-6.3)。利用另一个包含366个胃癌患者和429个对照人群的白人对照研究组，我们继续检查了同种白细胞介素-1 遗传多态性与胃癌的相关关系。我们证实，在这些基因型与胃癌之间确实存在相关性。在两种基因型均被包含的逻辑回归模型中，对于 白细胞介素-1B-511/-31T+ 和 白细胞介素-1RN * 2/ * 2 ，预估的比值比分别为1.6 (95% 置信区间1.2-2.2) 和2.9 (95%置信区间1.9-4.4)。虽然白细胞介素-1 是比较完美的候选基因，但其它参与幽门螺杆菌诱导的胃炎级联的基因也是比较合理的对象。我们最近的搜索已经证实，与高肿瘤坏死因子- 水平相关的 肿瘤坏死因子-A 基因的多态性就有可确定的、但较弱的作用。肿瘤坏死因子- 多态性与白细胞介素-1 多态性作用模式相同，可增加胃癌及其前兆的风险。这种炎症前期（proinflammatory）细胞因子在幽门螺杆菌感染中也被上调，并具有胃酸抑制的特性，尽管比白细胞介素-1 的作用稍弱。因此，我们这种有目的的、根据假设理论驱使的对这些宿主遗传因素的探求，将很明确的有助于揭示幽门螺杆菌相关疾病的发病机制。
但是，这些白细胞介素 -1 / 肿瘤坏死因子 - 的多态性如何解释幽门螺杆菌感染的不同症状呢？我们推测这些多态性在疾病进程的早期起作用，并且需要存在幽门螺杆菌感染。当幽门螺杆菌感染侵蚀胃黏膜的时候，强炎症反应伴随着白细胞介素 -1 / 肿瘤坏死因子 - 成分的增加，这似乎对机体有益，但也产生不良效应，它会关闭胃酸分泌，因此使感染的集落化和对炎症的损害扩散到胃体黏膜，而胃体黏膜区域通常由胃酸分泌而得到很好的保护。减弱的胃酸流动也会削弱对这些毒性物质的清除，从而对黏膜造成进一步伤害。胃体的更多炎症导致胃酸分泌的更多抑制作用，也产生加速腺体损耗及胃萎缩发作的恶性循环。显而易见，这个恶性循环最终将成功的消除感染，但是对宿主来说花费了非常高的代价。这一点在以下发现中得到了充分的显现―――幽门螺杆菌密度随着由轻微胃炎到严重胃炎、萎缩、肠组织转化（ DGM ）的发展从而逐步降低。的确，随着胃癌的发展，要显示出感染的任何证据都变得极端困难。此时，一个明显的问题是为何仅有为数不多的几个有这种多态性的研究对象产生胃癌？为何不是每个具有此遗传结构的人都会有胃癌的风险呢？答案在于，大部分复杂人类疾病都具有多基因及多因子的本质。这些遗传因素仅仅在某种感染媒介存在时才起作用，并导致萎缩表型的发展。胃萎缩向癌症的发展取决于起上位作用的、宿主遗传结构的其它组成部分，也取决于饮食和其它环境因素。例如，对含有如维生素 C 之类的抗氧化剂的新鲜水果和蔬菜的大量吸收就可阻止萎缩的发展，而吸烟和高盐吸收却可加速其发展。
因此这些炎症前期（ proinflammatory ）因子的多态性就可以区分开两类研究对象，一类将在对幽门螺杆菌感染反应中发展出胃酸过少的胃萎缩表型，另一类则可将感染限制在更小的区域且可对其胃体功能提供相对更好的保护。另一个合理的问题是，是否这些炎症前期（ proinflammatory ）因子的多态性实际上对其它极端临床症状即十二指肠溃疡，提供了保护作用。白细胞介素 -1 / 肿瘤坏死因子 - 对幽门螺杆菌感染的低水平反应以及随后对胃酸分泌的更低水平的抑制是在十二指肠溃疡病人中所见的胃窦主导的非伤害性胃炎模式的决定因素，这种情况可能么？到目前为止，还没有解释这个特定问题的报导出版。认为这个问题是正确的想法可能是非常有趣的推测，但我的感觉是，在十二指肠溃疡患者中不断见到的大型胃壁细胞团是由其它迄今未知的遗传因子决定的，这些因子与胃壁细胞的发育和其所表达的内分泌受体有关。这种由遗传决定的分泌大量胃酸的能力可能足以中和细胞因子基因中遗传多态性的任何细微贡献。
结论及未来展望
白细胞介素 -1 是对胃生理学有深刻作用的重要炎症前期（ proinflammatory ）细胞因子。其独特的胃酸抑制特征使其成为在宿主对幽门螺杆菌感染的反应以及与幽门螺杆菌感染相关疾病中的主要参与者。已经发现，产生高水平的白细胞介素 -1 的基因的多态性，在对幽门螺杆菌感染的反应中可增加胃酸过少和胃萎缩的风险，以及胃癌的风险。这些影响白细胞介素 -1 水平的宿主遗传因子可能决定为何某些感染幽门螺杆菌的个体产生胃癌而另外一些个体不患胃癌。进一步的研究应该着眼于介导增加患病风险的分子途径的认识上。应该继续搜寻对此病有贡献的其它宿主遗传因子，特别是考虑到人类基因组计划使人们能够有机会开展新的、绝妙的研究。肠胃病学不断从这场遗传学革命中获益，我们必须训练工作人员充分利用之。我们尤其应该把努力定位于理解非白人人群以及胃癌高发、低发人群的宿主遗传因子的研究上。我们也应该把其它上胃肠道疾病作为研究目标，这些疾病可能间接的与改变胃生理学的那些遗传多态性有联系。其中首要的是食管癌和胃 - 食管回流疾病。
尽管幽门螺杆菌感染主要是一种胃相关疾病，某些人可能认为它会按常规发展，但是它仍然是一个极好的、基因与环境相互作用的模型。它是理解更复杂的，如肠炎症疾病和直肠癌等胃肠疾病的关键。我们不要因为我们可以治愈幽门螺杆菌感染和其相关溃疡就对其不抱希望。真正的挑战是把从对幽门螺杆菌感染的理解中获得的知识用到肠胃病学的下一个前沿。我们的专业从未如此令人兴奋！
作者：E.M.EL-OMAR
Department of Medicine and Therapeutics, Aberdeen University,
Polwarth Building, Foresterhill, Aberdeen AB25 2ZD,UK
（Gut 2001;48:743-747）
译者： 汪锐
审校： 朱滨
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